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马兜铃酸,躲藏在国粹中的恶魔

  作者:烧伤超人阿宝

  2003年,新华社记者朱玉的一篇报道引发了一场轩然大波,她撰写的《龙胆
泻肝丸,清火良药还是致病根源》一文,在两三天内被500多家报刊采用,向全
社会披露了龙胆泻肝丸导致肾功能衰竭的问题,引发了震动全国的龙胆泻肝丸事
件。所谓中药无毒副作用或毒副作用小的社会迷信,受到巨大冲击。根据媒体报
道,因龙胆泻肝丸致病者约10万例,罪魁祸首就是中药关木通中含有的马兜铃酸,
而关木通,是龙胆泻肝丸的配方药物之一。

  作为一个医生,每次我翻看关于马兜铃酸的资料时,都会有一种极其复杂的
情绪,既恐惧它可怕的毒力,又不得不欣赏它的完美——是的,我只能用完美这
个词来形容马兜铃酸,它简直就是撒旦创造出来的完美毒药,它阴险、狡诈、善
于隐蔽而且破坏力巨大。它隐藏在多种中草药内,几千年来,它被愚蠢的原始蒙
昧土医当作良药来膜拜,夺去了无数人的健康和生命,直到被现代医学揭露出它
的真面目,我们才知道它有多么可怕。

  马兜铃酸,赫赫有名的肾脏杀手,它创造了一个医学名词“中草药肾病”。
它引起的肾脏损伤无法恢复,敏感患者极小剂量就可导致肾功能衰竭。大剂量马
兜铃酸直接引起急性肾小管上皮细胞坏死导致导致肾衰竭。而低剂量摄入也可能
引起肾脏不可逆损伤。

  它的损伤是DNA级别的,它会在肾内形成马兜铃内酰胺-DNA加合物,这种加
合物物质性质稳定、难以降解,会在肾内长期存在,持续损害病人肾小管导致肾
功能损伤并诱发癌变。

  马兜铃酸,根本没有所谓的安全剂量。马兜铃酸不管摄入多少,都会对肾脏
造成不可逆损伤,并有极长的潜伏期,使得病人患肾病和上尿路上皮癌的概率大
大增高。

  面对这样一个可怕的魔鬼造物,文明世界的反应毫不意外,自1991年发现马
兜铃酸中草药引起肾衰竭,比利时、英、法、日、美……陆续禁止含马兜铃酸中
草药。2000年,WHO甚至专门发出了马兜铃酸草药致肾病警告。至2004年,全世
界除中国大陆外,包括香港台湾地区均已经全面禁用含马兜铃酸中药材。

  除中国大陆外,世界各国全面禁用马兜铃酸中药材

  然而,在中国大陆,这片神奇的土地上,一件件令人匪夷所思的事情发生了。

  1998年起,中国陆续出现大量马兜铃酸肾病患者,俗称“龙胆泻肝丸”事件。
国内医学界专家多次向卫生部门反映龙胆泻肝丸导致尿毒症的问题,并不断呼吁
健全中药的检验手段。

  2001年,SFDA多次讨论马兜铃酸问题,内部通报,未向公众通报。

  2003年2月,新华社朱玉发表尿毒症病人调查通讯,龙胆泻肝丸事件大白于
天下,举国瞩目,舆论哗然。

  2003年2月,迫于舆论压力,SFDA将龙胆泻肝丸转处方药,称“要引导广大
群众正确对待药品不良反应”。

  2003年4月,SFDA终于发出通告禁用关木通,由木通(木通科川木通或白木
通)替换关木通;原流通含关木通的龙胆泻肝丸不召回,按处方药管理,建议患
者定期复查肾功能。

  2004年8月5日,SFDA取消广防己、青木香药用标准;另有四种含马兜铃酸的
药物马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药加强管理,含四种药物的中药制剂
按处方药管理,36种含马兜铃酸的中成药方标注“含马兜铃酸,可引起肾脏损害”
后放行。

  从头至尾,作为药品生产企业的同仁堂,没有主动向消费者发出过任何的警
告更没有采取过任何的召回措施。 “修合无人见,存心有天知”这句同仁堂的
古训,成了一个天大的笑话。

  如果你觉得这一切已经荒唐无耻到极点的话,那么,接下来的事将超出你的
想象力。

  禁用关木通等含马兜铃酸中药的努力,遭到了中医界的强烈抵制和反对。中
国的中医界,以令人发指的坚韧和顽强,为保护马兜铃酸继续毒害中国人民肾脏
的权利,战斗到了最后一刻,能和他们所媲美的,大概只有东京大审判的日方辩
护律师团。

  2003年4月,关木通被禁用前夜,由中国中药协会、中国医药保健品进出口
商会主办的“第四届中医药战略地位研讨会”在北京召开。对2月份媒体爆炒的
龙胆泻肝丸事件进行回应。各中药专家慷慨陈述中药的光荣历史与文化传承,并
指出:“中西药分属两类不同体系,不能用西医标准要求中医”。

  到会专家一致认为:无论是关木通还是含马兜铃酸的其它中药,如果按照中
医药理论使用,就是良药,不按中医药理论使用,就很可能成为毒药。

  而身为中医领军人物的陆广莘,更是大放厥词:马兜铃酸不等于关木通,关
木通也不等于龙胆泻肝丸。龙胆泻肝丸是按照中医药学复方的“君臣佐使”理论
配伍药味,龙胆泻肝丸中的其它药味,会降低方中具体单味药的毒害作用。陆院
士公然声称:马兜铃酸作为宣判龙胆泻肝丸有毒依据,“片面,缺乏科学依据”,
“十分牵强”。

  即使现在已经是十年以后,当我再读到这些无耻的语言,我依然难以遏制自
己内心的愤怒和悲伤。

  我们已经说过,马兜铃酸根本没有所谓的安全剂量,即使极小量的摄入,也
会在肾内形成无法排出长期存在的DNA加合物,对肾脏造成持续的且不可逆的损
伤。

  如果没有现代医学的介入,包括陆院士在内的中医们,根本不知道马兜铃酸
为何物,根本不知道关木通含有马兜铃酸,他们连龙胆泻肝丸已经造成了无数的
肾衰竭都不知道,甚至现代医学告诉他们的时候他们还不肯相信。

  中医根本不知马兜铃酸分子式为何物,谈何消除其毒性?

  就这样的一群人,竟然厚颜无耻的宣称:他们有办法通过中医的方式把魔鬼
变成天使,他们有办法通过药物配伍来消除马兜铃酸的毒性!

  我相信,中医们都是唯物主义者,因为他们真的无所畏惧,他们不畏惧万千
冤魂,不畏惧千夫所指,不畏惧九天雷霆,不畏惧十八层地狱!在他们眼中,患
者的健康与生死,远比不上中药行业的兴旺繁荣。

  而在关木通终于被禁用后,中医又华丽丽的转身,由拼命的为关木通辩护,
转为竭力撇清自己和关木通的关系。他们声称:古方里面用的是木通,中医是没
有错的,错的是我们擅改了中医的古方。实际上,中医古籍中根本没有现代植物
分类方法,关木通、川木通、白木通各种称谓乱作一团,所谓的考据,更像是一
种敷衍塞责的闹剧。

  就算龙胆泻肝丸悲剧的发生是因为1983年以含马兜铃酸的关木通替换古方中
的木通。那么,为什么这样的调整能通过呢?因为愚昧的中医根本不知道关木通
有毒而且认为关木通药效和木通相近!请问那些曾经相信两者功效相似的中医们,
如果没有现代医学发现肾衰竭和龙胆泻肝丸有关,你们会发现这是错误吗?没有
现代医学证实关木通毒性,中医会发现这是错误吗?没有现代医学的干预,博大
精深了五千年的中医注定继续错下去,无怨无悔。所谓中医五千年经验科学,根
本就是一个笑话!

  十年过去了,曾经毒害了无数中国人的关木通早已经被彻底禁用。而龙胆泻
肝丸事件,也被很多人淡忘。

  但我们真的不应该忘记。

  根据媒体说法,因为龙胆泻肝丸致病的患者,约有十万,鉴于该病的诊断困
难和漫长的潜伏期,实际数字可能要高很多很多。

  十万,是一个什么概念?汶川地震,死亡九万人,举国震惊,亿万同悲,国
家降半旗,民众同举哀。

  而龙胆泻肝丸的受害者,是十万,这是一场何等规模的灾难!

  欧洲的反应停事件,受害者数量不足龙胆泻肝丸事件十分之一,至今依然是
药品监管的经典案例被反复的提起和研究。而龙胆泻肝丸的十万例马兜铃酸肾病,
就这样悄无声息。

  一个无法回避的现实是,目前国家药监局只取消了关木通、广防己、青木香
三种马兜铃属草药的用药标准,但实际上还有马兜铃、细辛、天仙藤、寻骨风、
汉中防己、淮通、朱砂莲、三筒管等十几种常用中药药材已知含有马兜铃酸,涉
及几百种中药处方(中成药),例如国家批准的中药处方中含细辛的就有一百多
种。

  含马兜铃酸的植物

  2013年,龙胆泻肝丸事件十年后,阿宝无意间发出的一个关于马兜铃酸危害
的微博再次引起了媒体的注意。面对媒体的询问,中医专家们再次搬出了当年他
们前辈为关木通辩护的毫无依据的陈词滥调:“炮制过程可以使其毒性减弱或者
消失”,“有其它成分制约它的毒性,使用这种药物是安全的”。

  天日昭昭,欺人乎?欺天乎?

  如果说,这些含马兜铃酸的中药,对癌症、艾滋病、或者其它的疑难病症有
确切的疗效,那么也许我们可以对其毒性进行一定程度的容忍。但问题是,目前
含马兜铃酸的中成药,所治疗的疾病都无非是“上火”、咳嗽、胃疼之类的无关
痛痒的疾病。中药对于这些疾病的疗效并没有确切的统计学证据,反倒是现代医
学都有安全可靠的治疗手段。

  在这种情况下,从科学的角度,从人民安全的角度,应该如何抉择,难道不
是一目了然吗?对马兜铃酸实行全面禁用和零容忍,是全世界通用的选择,何以
单单中国大陆就能例外?仅仅因为那句扯淡的“不能用西医标准要求中医”,我
们就要让我们的孩子和亲人继续承受这个魔鬼的毒害?

  曾有人告诉我,写科普文章的时候,尽量不要掺杂个人的感情,以免影响客
观公正。但在写这篇文章的时候,我实在无法抑制自己的愤怒和悲伤。到底要什
么时候,马兜铃酸这个恶魔才能彻底的远离我们的朋友和亲人?到底要什么时候,
那些打着国粹名义散发着腐臭的玄学垃圾,才能被现代医学彻底清算?到底要什
么时候,我们这个伟大的民族,才能学会科学的思考和理性的行为方式?

  隔壁,儿子做完繁重的功课已经甜甜睡去,在他的枕边,摆着一本科普书籍
《可怕的疾病》,那是儿子的最爱,他已经读过好几遍依然爱不释手。

  窗外,一片漆黑。但我知道,当深夜过去,阳光终究会驱散黑暗和雾霾,照
亮这片古老的土地,和这个伟大的民族!

  写于2013-4-23深夜。

petsc, slepc自由矩阵格式(matrix-free matrix)方法

Petsc、Slepc提供Matrix-free matrices的处理功能,只需要提供matrix-vector乘法就可以求解线性方程,以及本征值。参考slepc的ex3.c(http://www.grycap.upv.es/slepc/handson/handson5.html),petsc的ex44.c。

Preconditioner也需要考虑一下,测试一下速度。

一般情况下,求解最大本征值比较方便,但是也可以求解内部本征值,例如通过 -eps_target 0.0 参数求解0.0附近的本征值,也可以采用eps_harmonic方法来求解内部本征值。

同时petsc可以支持openmp+mpi混合并行模式(考虑使用Gerard的混合模式),前者应用于共享内存多核之间,后者应用于分布式内存之间。是否slepc也自然相应支持?

有时间看一下如何在acml(已经考虑openmp)的基础上编译petsc、slepc,并且让petsc、slepc利用acml的openmp功能。

重写直接方法、BBGKY、BBGKY2的程序。

考虑利用acml的随机数或者Sprng的并行随机数,重写GFPE的程序。

推荐一篇文章:Nature12407 Globally networked risks and how to respond

Helbing 学数学、物理学,研究社会学的,如何思考问题,很大的问题,并提出框
架以及完成细致的工作。Helbing的工作涉及统计物理学、社会学、博弈、金融风
险、复杂网络、知识工程,但是他的基础就是数学、物理学。

下周确定谁来讲这篇文章。博弈小组的几位同学,这个文章对你们也很重要。Helbing还关心科学学、知识工程的问题,科学学小组的,也因该注意他的工作。

顺便推荐大家养成看文献的习惯。第一、主流期刊的RSS订阅。一般来说订阅可以选择分类,不要全选,看不完的。按照自己的兴趣选择。我一般留意Science、Nature除了生物学之外的所有文章的摘要,PNAS的物理学、博弈论,PRL的统计物理学、量子力学基本问题、量子信息,PRB的非平衡统计,AER的博弈,Game and Economic Behavior没有订阅,想起来会去浏览。加上arXiv上基本上所有关心领域的摘要,这个可以快一步,还是不错的。第二、个别科学家的工作跟踪。这个挑选更加要仔细。我一般留意Prosen和Saito(非平衡的),Helbing, Vespignani(大数据的那个), Newmann(网络的,统计物理出身)。过几个月就上他们的网页上去看看他们的工作。我一直不屑Nowak,现在慢慢地发现他也做一些地道的博弈论,而不单纯是网络上、空间上的博弈。以后也应该跟踪一下。

当然,再强调一下,用运用研究性学习方法,文献和书不是根本,思考,独立思考,才是根本。

时间管理、技能学习和研究方向

时间管理:
第一、每一天到办公室的时候,要做什么是明确的。
第二、每一个星期,大概要做什么,是毫无疑问的。
第三、两个星期到一个月的时间尺度下,学习与研究的方向是确定的。
这是为什么我要求的大家每两个星期发一个报告。如果有一天你已经习惯这种管理时间的方式,那么你自然每星期在脑子里就发报告了。

技能学习:
第一、读文献做综述的能力是第一要素。
第二、要能够把想法实现,通常要用到一些计算机的或者解析的计算手段。
第三、要有一两样比较独特的能够成为自发性思考工具的计算技术,例如矩阵计算、Monte Carlo甚至更专门的计算方法。
我打算开一个科学计算讨论班,有兴趣的小组成员们(可以包含少量的其他组的成员)可以告诉我一声,或者回复一个。

研究方向:
第一、在某一个方向上,要有积累,50-100篇原始研究性文献的阅读量,两三本主流教材,两篇以上的综述文献,一两个研究工作。
第二、参与到更多的研究工作,开阔眼界。
第三、阅读文献、听报告,没准有的东西什么时候就会给你一点启发。

技术能力要强大到做得到我说的研究性学习的程度,技术永远不能成为问题,但是同时技术也不能成为目标。研究性学习就是给定研究方向和模糊的研究内容的前提下,对一个领域的核心问题、主要描述方法做一个了解,然后利用你的技术能力自己去回答这个领域的核心问题,发现关键的概念与技术,然后阅读教材、综述、研究工作来了解这个领域的现状,并进一步确定研究内容,开展研究。

投入产出矩阵分析的主要思想小结

Leontief的投入产出分析考虑了一个封闭(如果把最终消费和劳动力投入对应着的部门看成外生的,则这个系统是开放的)的多部门经济系统之间的投入关系,然后选择对某一个部门或者产品(通常是居民,或者说最终消费品,原则上可以任意选取)的投入做一个直接与间接影响分析:假设期望这个部门(例如居民)的消费部门中的某部门有一个增量,则所有部门应该如何变化;假设这个部门(例如居民)对某部门的投入有所增加,则所有部门会如何变化。

Define (x^{i}{j}) to be the quantity of product i in terms of a product unit from product i to product j, in short, (X^{From}{To}).
[\left[\begin{array}{cccc}x^{1}{1}& \cdots & x^{1}{N-1} & x^{1}{N}=y^{1} \ &\cdots&&\x^{N-1}{1}& \cdots & x^{N-1}{N-1} & x^{N-1}{N}=y^{N-1} \x^{N}{1}=y{1}& \cdots & x^{N}{N-1}=y{N-1} & x^{N}{N}=y^{N}=y{N} \end{array}\right] \hspace{2cm} (1)]
represents the full relation among all products in an economy.

Let us define also unit mass of every product, (M^{i}), and price of one product unit is (P^{i}).
[\hat{x}^{i}{j}=M^{i}x^{i}{j} \hspace{1cm} \mbox{ and } \hspace{1cm} \tilde{x}^{i}{j}=P^{i}x^{i}{j} \hspace{2cm} (2)]
One thing should be emphasized that whenever there is intellectual input/output, assuming it is the product (N), there is no well defined (M^{N}) for that and there is not even a good quantity (x^{N}_{j}) for that. We will keep this issue in our mind and just proceed from here anyway. If one is interested in price of a product per unit mass, then it can be calculated easily that (p^{i}=P^{i}/M^{i}) .

For convenience, we also define total output from product (i) and total input to product (i), [X^{i}=\sum_{j}x^{i}{j}\ \mbox{ , } X{i}=\frac{1}{M^{i}}\sum_{j}M^{j}x^{j}{i} \mbox{ and } X{i}=\frac{1}{P^{i}}\sum_{j}P^{j}x^{j}_{i}. \hspace{2cm} (3)]

For economics, since all products including populations and import/export, for every product the total input to that product equals to the total output from that product: (X^{i}=X_{i}), from which we have
[\sum_{j=1}^{N} M^{i}x^{i}{j} = \sum{j=1}^{N} \hat{x}^{i}{j} = \sum{j=1}^{N} \hat{x}^{j}{i} = \sum{j=1}^{N} M^{j}x^{j}{i}, \hspace{2cm} (4-1)]
[\sum
{j=1}^{N} P^{i}x^{i}{j} = \sum{j=1}^{N} \tilde{x}^{i}{j} = \sum{j=1}^{N} \tilde{x}^{j}{i} = \sum{j=1}^{N} P^{j}x^{j}_{i}. \hspace{2cm} (4-2)]

However, there are other systems, where (X^{i}\neq X_{i}) in for example, flow of ideas and creativity and flow of happiness.

Now let us assume that we are focusing on the (N)th product (Because that (P^{N}) and (M^{N}) are not well defined, or because that we want to study impact of sector (N)), ie. we want to separate (x^{N}{j}) and (x^{j}{N}) from other (x^{i}{j}). Let us even give them a different name (y^{i}=x^{i}{N}) and (y_{i}=x_{i}^{N}). Those two are different.

Using those (y^{i}) and (X^{i}) we can write the output relation as,
[\sum_{j=1}^{N-1} x^{i}{j} + y^{i} = X^{i}, \forall i \neq N. \hspace{2cm} (5)]
Define (B^{i}
{j}=\frac{x^{i}{j}}{X^{j}}) as the required product (i) in its own unit for producing one unit of product (j), then
[\sum
{j=1}^{N-1} B^{i}{j}X^{j} + y^{i} = X^{i}, \forall i \neq N, \hspace{2cm} (6)] which can be written as
[BX+Y=X. \hspace{2cm} (7)]
If there is an expected (\Delta Y), after assuming all the coefficients are not changed (which implies that techniques and organization of production are the same), then
[\Delta X=(I-B)^{-1}\Delta Y = \sum
{n=0}^{\infty} B^{n}\Delta Y, \hspace{2cm} (8)]
which has a very intuitive explanation as direct and indirect effect of (\Delta Y): (B \Delta Y) is the direct input and (BB\Delta Y) is an induced input and in principle induced input at all orders should be considered.

Let us now turn to consider input relation. One might guess that we should have
[\sum_{j=1}^{N-1}x^{j}{i} + y{i} = X_{i}, ] which is however not valid since (x^{j}{i}) and (x^{k}{i}) do not share a common unit. Therefore, we have to consider the input relation in terms of materials and money, thus
[\sum_{j=1}^{N-1} M^{j}x^{j}{i} + M^{N}y{i} = M^{i}X_{i}, \forall i \neq N, \hspace{2cm} (9-1)]
[\sum_{j=1}^{N-1} P^{j}x^{j}{i} + P^{N}y{i} = P^{i}X_{i}, \forall i \neq N. \hspace{2cm} (9-2)]
Define (F^{j}{i}=\frac{x^{j}{i}}{X^{j}}) as the input to product (i) from per unit of product (j), then Equ(9-2) becomes
[\sum_{j=1}^{N-1} F^{j}{i}P^{j}X^{j} + P^{N}y{i} = P^{i}X_{i}, \forall i \neq N, \hspace{2cm} (10)] which, under the condition of (X^{j}=X_{j}), leads to
[F^{T}\left(P.X\right)+\left(P^{N}Y\right)=\left(P.X\right), \hspace{2cm} (11) ] which in turn leads to [\Delta P.X=(I-F^{T})^{-1}\Delta P^{N}Y = \sum_{n=0}^{\infty} \left(F^{T}\right)^{n}\Delta P^{N}Y, \hspace{2cm} (12)] where (P.X) is the element-wise dot product between two column vectors (inner product is denoted as (P\cdot X) or (P^{T}X)).

Equ(8) and Equ(12) have different meanings: Equ(12) answers the question that given (\Delta y_{i}= \Delta x^{N}{i}), the input from product (N) to product (i), what will be the effect after such an initial momentum on other products, while Equ(8) is about that in order to reach an increase of (\Delta y^{i}= \Delta x{N}^{i}), additional input from product (i) to product (N), how much other products will end up with. Let us denote them as respectively (L^{B}=\left(1-B\right)^{-1}) and (L^{F}=\left(1-F\right)^{-1}). Here (B) and (F) refers to respectively Backwards and Forwards. (L) comes from the name of those matrices, the Leontief inverse.

Limitation:

  1. Increasing on product \(i\) is assumed to lead to additional producing of product \(j\), while in reality, there is a problem of matching up: if a product \(k\) is required too in producing \(j\), this simply increasing on \(i\) should not have any effect on \(j\). However, Input-Output analysis ignore this matching problem.
  2. Some systems do not have \(X_{i}=X^{i}\) and the current Input-Output analysis does not apply to those systems.