作者： jinshanw

转发某语丝一个科研贴

　　从骨科医生到诺贝尔奖
　　——山中伸弥发现iPS的研究历程

　　作者：toptip

　　引言

　　山中伸弥（Shinya Yamanaka）获得诺奖已经有几天了，虽然两年前在听完
他的讲座后我兴致很高地写了两篇博客，这些天我却没有多少动力再写一篇完整
的文章来介绍他的工作。

　　我一直对中国现在还盛行的规划性科研，应用导向型科研耿耿于怀。这些所
谓的重大项目在立项的当初对目标/前景写得宏大无比，之后却通常草草收场。
如果那些重大项目真的能实现立项当初的用意，那诺贝尔奖早就在中国遍地开花
了。广大科研人员都觉得这种运行模式是一个笑话，饶毅、施一公等大牛也重炮
轰击，但是分钱游戏还在进行着。而公众，包括相当一部分科研人员也并不了解
科研的自身规律，总是一再地问做基础研究有什么用。

　　Shinya Yamanaka的成功是典型的小实验室自由探索的成功。他的成功再一
次提示，有相当多的科学突破是不可预测的。如果中国有大批优质的小实验室得
到稳定的资助，那么类似的科学突破就会随机但是必然地产生。从这种意义上讲，
展示Shinya Yamanaka在研究过程中的这种随机性和必然性，向公众科普科研活
动是如何进行的，是值得我花一点时间的。

　　解析Shinya Yamanaka发现诱导干细胞（iPS）的来龙去脉比较简单，就是跟
踪他顺次研究的基因：ApoBEC1-Nat1-Fbx15，最后发现iPS。有趣的是他在顺次
研究这些基因的时候转了两次方向：ApoB是血脂蛋白，研究它的编辑酶ApoBEC1
是为了调节血脂，但是却意外发现过表达ApoBEC1的小鼠得了肝癌；为了研究致
癌机理，Shinya找到ApoBEC1的下游蛋白Nat1，Nat1的敲除导致小鼠在胚胎期死
亡，以及胚胎干细胞在体外无法分化；于是他又开始研究起胚胎干细胞，找到许
多胚胎干细胞特异表达的基因，其中之一是Fbx15，最后用Fbx15敲除鼠建立
assay（筛选方法/系统），幸运地筛选出了iPS。

　　从骨科外科到博士阶段

　　Shinya Yamanka念高中时迷上柔道，因为受伤经常上医院，他在爸爸的建议
下随后考入国立神户大学医学部，准备以后做一名骨科外科医生。大学毕业做临
床实习期间，他发现自己对手术其实没有什么天分，别人做20分钟的手术他两个
小时也未必完成；并且他觉得做医生再优秀也只能帮助少数的病人，而医学研究
有成果的话通常可以帮助更多的病人，所以他的兴趣转向基础医学研究。在大阪
市立大学博士期间，Shinya的主要工作是研究血压调节的分子机理[1, 2]。在研
究过程中，Shinya对小鼠转基因和基因敲除技术感到震惊，于是他在申请博士后
位置的时候联系的都是利用这些技术的实验室。

　　博士后阶段-ApoBEC1

　　1993年，这位失败的骨科医生最后被加州Gladstone Institutes的Thomas
Innerarity纳入门下。Thomas实验室研究的是血脂调节，跟Shinya博士期间的工
作有点关系。Shinya的新课题是研究ApoB mRNA的编辑蛋白ApoBEC1。

　　ApoB是低密度脂蛋白的主要构成成分。ApoB mRNA可以被编辑酶ApoBEC1脱氨
提前终止翻译，形成两种不同大小的蛋白：全长的ApoB100和大约一半长的
ApoB48。经编辑后的ApoB48在血浆中会被迅速清除。Thomas预测，在肝脏中过表
达ApoBEC1，血脂可能降低；如果这个模型可行的话，也许未来通过基因疗法可
以帮助一些肥胖病人降低血脂。

　　Shinya一周七天地勤奋工作，花了六个月做成了转基因鼠。有一天早上，帮
他维护小鼠的技术员告诉他：Shinya，你的许多小鼠都怀孕了，可是它们是公的。
Shinya说你不是跟我开玩笑吧。他到老鼠房一看，果真有很多公鼠看起来怀孕了。
他解剖了其中几只，发现原来是小鼠得了肝癌，肝脏肿大撑大了肚皮。

　　ApoBEC1过表达后低密度脂蛋白是降低了，但是高密度脂蛋白却升高了，同
时还得了肝癌，这买卖不合算啊[3]。Shinya在一次讲座中总结了其中的经验教
训：其一，科学是不可预测的；其二，不要尝试在病人身上做新基因的治疗；其
三，也许最重要的是，不要相信导师的假说。

　　Thomas对结果不能符合预期很失望，但是这个预想之外的结果却勾起了
Shinya的好奇心：究竟是什么机理使小鼠得肿瘤的呢？好在Thomas足够开明，他
允许Shinya偏离实验室的主攻方向，继续探索ApoBEC1的致癌机理。可以想见，
ApoBEC1过表达以后也可能会编辑ApoB之外的其它mRNA，找到这些mRNA也许可以
解释ApoBEC1为什么能致癌。

　　由于已知ApoBEC1需识别底物mRNA的特异序列才能编辑，Shinya据此设计引
物扩增，找到了ApoBEC1的一个新底物-抑制蛋白翻译的基因Nat1。ApoBEC1过表
达后，Nat1蛋白消失[4]。从逻辑上讲，如果Nat1是导致ApoBEC1致癌的重要分子，
那么Nat1敲除的小鼠也会长癌。

　　基因敲除比起转基因要更加复杂，需要把构建的质粒原位整合到体外培养的
胚胎干细胞中。基因敲除技术不就是Shinya博士阶段做梦都想学的技术吗？于是
Shinya找到所里做基因敲除的专家，当时还是助理教授的Robert Farese，从他
的助手Heather Myers那里学了这项技术的每个细节，并成功地获得了Nat1敲除
的杂合鼠。Heather Myers是Shinya的终生好友；Shinya发现iPS以后，也公开表
达了对Heather Myers的感激，因为是她告诉Shinya，胚胎干细胞不仅仅是做敲
除小鼠的手段，其本身也可以是非常有趣的研究对象。
　　在Shinya兴致勃勃地继续追问Nat1的功能时，他的妻子带着女儿离开他回到
了日本。半年后他决定中断研究带着三只珍贵的Nat1杂合鼠，也跟随家人回国。

　　大阪的毛毛虫阶段-Nat1

　　凭借他在博士后期间发表的四篇高质量的一作论文，1996年Shinya在母校大
阪市立大学找到了助理教授的职位，继续他的Nat1研究。

　　再一次地与预测出现偏差：Nat1敲除后，纯合子小鼠在胚胎发育早期就死了，
根本无法观察到成鼠是否得肿瘤。Shinya进一步研究发现，敲除Nat1的胚胎干细
胞在体外不能像正常干细胞一样分化[5]。此时他想起了Heather Myers的话：胚
胎干细胞不仅是工具，它本身也可以是非常有趣的研究对象。他的关注点开始转
移到胚胎干细胞上来。

　　在刚回大阪的头几年，Shinya由于刚起步，只能得到少量的基金资助，他不
得不自己一个人养几百只小鼠，日子过得非常艰苦。同时大阪市立大学医学院的
基础研究很薄弱，周围的人不理解Shinya研究Nat1在胚胎干细胞中的功能有什么
意义，总是劝说他做一些更靠近医药临床方面的研究。而Nat1的研究论文提交给
杂志后一直被据稿。种种压力与不得志，Shinya因之得了一种病叫PAD（Post
America Depression，离开美国后的抑郁症；自创的玩笑话），几乎要放弃科研
回锅做骨科医生。

　　在他最低谷的时候，有两件事情把他从PAD中挽救了回来。其一是James
Thomson（俞君英的导师，2007年几乎与Shinya同时宣布做出了人的iPS）在1998
年宣布从人的囊胚中采集并建立了胚胎干细胞系，这些干细胞在体外培养几个月
后还可以分化成不同胚层的细胞，比如肠上皮细胞，软骨细胞，神经上皮细胞等
[6]。这给了Shinya巨大的鼓舞，他开始更加坚信胚胎干细胞研究是有意义的，
将来必然有一天会用于临床。第二件事是条件更加优越的奈良先端科学技术研究
生院看上了他的特长，招聘他去建立一个做基因敲除小鼠的facility（中心？设
施？），并给他提供了副教授的职位。

　　奈良的成蛹阶段-Fbx15

　　千辛万苦脱了几层皮后，Shinya终于拥有了自己独立的实验室。第一次可以
招帮手，好爽啊。但是问题又来了：研究生的生源是有限的，学生会倾向于选择
资历更老条件更好的实验室，而不一定会选择刚起步的实验室。为了吸引学生到
他实验室，Shinya冥思苦想了好一阵，提出了一个雄心勃勃的计划，声称实验室
的远景目标是研究怎么从终末分化的成体细胞变回多能的干细胞。

　　当时科学界的主流是研究怎么把胚胎多能干细胞分化成各种不同组织的细胞，
以期用这些分化的功能细胞取代受损的或者有疾病的组织细胞。Shinya认为自己
的实验室没有实力跟这些大牛竞争，那不如反其道而行之，研究怎么从分化的细
胞逆转为多能干细胞。

　　当时科学界的主流观点认为，哺乳动物胚胎发育过程中的细胞分化是单向的，
就像是时间不可逆转。这个观点也并非没有破绽，比如植物组织就具有多能性：
一些植物的茎插入土壤会重新长出一棵植株，也即已经分化的茎细胞可以改变命
运分化出新的根茎叶细胞。而早在1962年，也即Shinya出生的那一年，英国的
John Gurdon爵士（与Shinya共享诺贝尔奖）报道了他的惊人发现：把蝌蚪的肠
细胞核移植到去核的蛙卵中，新细胞可以发育至蝌蚪阶段[7]。如果把杂合细胞
发育到囊胚期，用囊胚期的细胞核再做一次核移植，那么就可以发育出可生育传
代的成蛙[8]。进一步地，为了说服人们接受终末分化的细胞核也具有多能性，
他把成蛙不同组织的细胞进行体外培养，发现核移植后来源不同的杂合细胞都可
以发育到蝌蚪阶段[9]。1997年，Ian Wilmut和Keith Campbell基于同样的原理，
把羊的乳腺细胞核移植到去核的羊卵中，成功地培育出了克隆羊多莉[10]。2001
年，日本科学家发现，通过与干细胞融合，胸腺细胞核获得了很大程度的重编程
[11]。

　　Shinya计划的第一步是找到尽可能多的，类似于Nat1参与维持干细胞功能的
因子（维持因子的意思是这些因子是胚胎干细胞在体外培养维持多能性所必需
的）。他大胆推测，在分化的细胞中过表达这些维持因子也许可以让它变回多能
干细胞。一旦成功，诱导的多能干细胞会有着胚胎干细胞所不具备的优势：它不
仅可以绕开胚胎干细胞引起的伦理问题，病人本身的诱导干细胞改造后重新植入
病人时，由于是自身的细胞，将不会有免疫排斥的难题。

　　在这个远大前景的感召下，Shinya果然“忽悠”了三个学生加入他实验室。
很快地，他们鉴定出一系列的在胚胎干细胞特异表达的基因。其中一个基因就是
Fbx15。Shinya的学生Yoshimi Tokuzawa发现Fbx15除了特异表达于胚胎干细胞外，
它还能被另外两个胚胎干细胞维持因子Oct3/4和Sox2直接调控。Shinya跟
Yoshimi说：Fbx15应该参与维持干细胞多能性和胚胎的发育，我猜你没有办法得
到Fbx15敲除的纯合鼠。Yoshimi构建质粒做了基因敲除小鼠，把染色体上的
Fbx15基因通过同源重组替换成抗G418药物的基因neo。

　　复杂的生命又一次愚弄了Shinya：Fbx15敲除的纯合鼠活得很健康，没有显
见的表型。Shinya又挑战他的学生说：好吧，Fbx15也许不是小鼠胚胎发育所必
需的，但是它应该是维持体外胚胎干细胞所必需的，我打赌你没有办法在胚胎干
细胞中彻底敲除这个基因。勤快的Yoshimi于是用较高浓度的G418从干细胞中筛
到了纯合的敲除株，还是活得好好的，没有表型[12]。Shinya后来在回忆的时候
打趣到：小鼠很happy，细胞也很happy，唯一不happy的就是可怜的学生Yoshimi
了。

　　但是花这么多精力做的敲除小鼠不能就这么算了吧。Shinya又一次开动脑筋，
想要废物利用。他发现由于Fbx15只在胚胎干细胞表达，Fbx15 promoter操控的
抗药基因neo在成体的成纤维细胞里不表达，所以细胞在药物G418处理下会死亡；
而敲除鼠里得到的胚胎干细胞却可以在很高浓度的G418中生长。如果成纤维细胞
能通过某种因子诱导成多能干细胞，那么它就会产生对G418的抗药性。即便成纤
维细胞只是获得了部分胚胎干细胞的特性，那么它也应该能抗低浓度的G418。
Fbx15敲除鼠实际上提供了很好的筛选诱导干细胞的系统！

　　京都大学的化蛹成蝶阶段-iPS

　　凭借他鉴定胚胎干细胞维持因子的出色工作，2004年Shinya在名气更大的京
都大学找到了新的职位。除了Fbx15敲除鼠的筛选系统，Shinya还积累了他鉴定
的加上文献报道的24个候选维持因子。Shinya跃跃欲试，他准备破壳而出，拍翅
成蝶了！

　　Shinya的另一位学生Kazutoshi Takahashi此前已经发表了一篇关于干细胞
致癌性的Nature文章。Shinya决意让他来承担最大胆的课题-逆分化成体细胞，
因为他知道，有一篇Nature文章保底，即便接下来的几年一无所获，他的学生也
能承受得了。

　　即便有很好的筛选系统，这个课题在当初看来也是非常冒险甚至是不可行的。
当时的人们普遍认为成体细胞失去了多能性，也许成体细胞本身就是不可逆转的，
你做什么也没有用。即便通过转核技术实现了成体细胞核命运的逆转，那也只是
细胞核，不是整个细胞。胚胎细胞和成体细胞的染色体是一样的，细胞核具有全
能性，尚可理解。而且要实现细胞核的逆转还需要把核转到卵细胞中，让卵细胞
质帮助它重编程，而卵细胞质中的蛋白不计其数。如果要实现整个细胞命运的逆
转需要让细胞质中所有的蛋白重新洗牌。即便细胞可以重新编程，那也应该是很
多蛋白共同参与的。Shinya当年在手上的仅仅是24个因子。也许有另外几百几千
种因子被遗漏，缺少其中一种都无法实现重编程。用这24个因子异想天开要实现
细胞命运的逆转，根据已有的知识从逻辑上讲可能性几乎为零。

　　Kazutoshi这个愣头青不管这些，他给成纤维细胞一一感染过表达这些因子
的病毒，结果当然没有筛选到任何抗G418的细胞。Shinya知道如何保持学生的斗
志，他故作镇定地说：你看，这说明我们的筛选系统很好啊，没有出现任何假阳
性。

　　在试了一遍无果后，Kazutoshi大胆提出想把24个病毒混合起来同时感染细
胞。Shinya觉得这是很愚蠢的想法：没人这么干过啊同学，不过死马当作活马医，
你不嫌累的话就去试吧。

　　等了几天，奇迹竟然发生了。培养板上稀稀疏疏地竟然出现了十几个抗G418
的细胞克隆！一个划时代的发现诞生了。

　　关键实验取得突破以后，其后的事情就按部就班了。Kazutoshi每次去掉一
个病毒，把剩下的23个病毒混合感染成体细胞，看能长多少克隆，以此来鉴别哪
一些因子是诱导干细胞所必需的。最后他鉴定出了四个明星因子：Oct3/4，Sox2，
c-Myc和Klf4。这四个因子在成纤维细胞中过表达，就足以把它逆转为多能干细
胞！

　　那抗G418的细胞克隆就一定是多能干细胞吗？他们通过一系列的指标，比如
基因表达谱，分化潜能等，发现这些细胞在相当大的程度上与胚胎干细胞相似。

　　2006年Shinya报道了小鼠诱导干细胞，引起科学界轰动[13]；2007年，他在
人的细胞中同样实现了细胞命运的逆转，科学界沸腾了[14]。

　　展望

　　回过头来，种种不可能，Shinya怎么就成功了呢？现在通过更多的研究，我
们知道，干细胞特性的维持是由一个基因网络来共同作用的，通过上调某些关键
基因就可以重建这个网络，逆转细胞的命运；Shinya最后鉴定的这四个因子也不
是必须的，用这四个因子以外的其它因子进行组合可以达到同样的目的。这好比
是一张大网，你只要能撑起其中的几个支点，就可以把整张网撑起来。当然，
Shinya的成功也有相当大的侥幸成分，假设在他的24个候选因子中缺了这四个明
星分子中的一个，那么他无论怎么努力也没有办法得到iPS。

　　iPS的发现有着不同寻常的意义。首先，它更新了人们的观念，从此之后人
们不再认为细胞的命运不可逆转，不单可以逆转，细胞其实还可以实现不同组织
间的转分化（Transdifferentiation）。其次，iPS细胞绕过了胚胎干细胞的伦
理困境，很多实验室都可以重复这个简单的实验得到iPS，开展多能干细胞的研
究。其三，iPS细胞具有很多胚胎干细胞所没有的优势：来自于病人自身的iPS细
胞体外操作后重新植入病人体内，免疫反应将大大减少；如果将病人的体细胞逆
转为iPS细胞，在体外分化观察在这个过程中出现的问题，就可以实现在培养皿
里某种程度上模拟疾病的发生；疾病特异的iPS在体外扩增和分化以后，还可以
用于筛选治疗该疾病的药物，或者对药物的毒性进行检测。

　　但是这仅仅是新的开始，生命科学如此复杂和不可预测，要把这些愿景变成
现实，让iPS真正造福人类，这其中还有重重的困难。Shinya Yamanka，这位科
学的宠儿，怀着最初帮助更多病人的理想，无畏地踏上了新的征程。

　　注明：

　　作者本人并非研究iPS，所以出现一些错误在所难免，欢迎指正。

　　本文主要参考了Shinya Yamanaka在NIH讲座：
https://videocast.nih.gov/Summary.asp?File=15547

　　物尽其用，欢迎转载。

　　参考文献
　　1. Yamanaka, S., Miura, K., Yukimura, T., Okumura, M., and
Yamamoto, K. (1992). Putative mechanism of hypotensive action of
platelet-activating factor in dogs. Circ Res 70, 893-901.
　　2. Yamanaka, S., Miura, K., Yukimura, T., and Yamamoto, K. (1993).
11-Dehydro thromboxane B2: a reliable parameter of thromboxane A2
production in dogs. Prostaglandins 45, 221-228.
　　3. Yamanaka, S., Balestra, M.E., Ferrell, L.D., Fan, J., Arnold,
K.S., Taylor, S., Taylor, J.M., and Innerarity, T.L. (1995).
Apolipoprotein B mRNA-editing protein induces hepatocellular carcinoma
and dysplasia in transgenic animals. Proc Natl Acad Sci U S A 92,
8483-8487.
　　4. Yamanaka, S., Poksay, K.S., Arnold, K.S., and Innerarity, T.L.
(1997). A novel translational repressor mRNA is edited extensively in
livers containing tumors caused by the transgene expression of the
apoB mRNA-editing enzyme. Genes Dev 11, 321-333.
　　5. Yamanaka, S., Zhang, X.Y., Maeda, M., Miura, K., Wang, S.,
Farese, R.V., Jr., Iwao, H., and Innerarity, T.L. (2000). Essential
role of NAT1/p97/DAP5 in embryonic differentiation and the retinoic
acid pathway. Embo J 19, 5533-5541.
　　6. Thomson, J.A., Itskovitz-Eldor, J., Shapiro, S.S., Waknitz,
M.A., Swiergiel, J.J., Marshall, V.S., and Jones, J.M. (1998).
Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282,
1145-1147.
　　7. Gurdon, J.B. (1962). The developmental capacity of nuclei
taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. J Embryol
Exp Morphol 10, 622-640.
　　8. Gurdon, J.B., and Uehlinger, V. (1966). “Fertile” intestine
nuclei. Nature 210, 1240-1241.
　　9. Laskey, R.A., and Gurdon, J.B. (1970). Genetic content of
adult somatic cells tested by nuclear transplantation from cultured
cells. Nature 228, 1332-1334.
　　10. Wilmut, I., Schnieke, A.E., McWhir, J., Kind, A.J., and
Campbell, K.H. (1997). Viable offspring derived from fetal and adult
mammalian cells. Nature 385, 810-813.
　　11. Tada, M., Takahama, Y., Abe, K., Nakatsuji, N., and Tada, T.
(2001). Nuclear reprogramming of somatic cells by in vitro
hybridization with ES cells. Curr Biol 11, 1553-1558.
　　12. Tokuzawa, Y., Kaiho, E., Maruyama, M., Takahashi, K., Mitsui,
K., Maeda, M., Niwa, H., and Yamanaka, S. (2003). Fbx15 is a novel
target of Oct3/4 but is dispensable for embryonic stem cell
self-renewal and mouse development. Mol Cell Biol 23, 2699-2708.
　　13. Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006). Induction of
pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast
cultures by defined factors. Cell 126, 663-676.
　　14. Takahashi, K., Tanabe, K., Ohnuki, M., Narita, M., Ichisaka, T.,
Tomoda, K., and Yamanaka, S. (2007). Induction of pluripotent stem
cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 131,
861-872.

(XYS20121019)

转发一个关于科学与哲学的关系的讨论（来自于某语丝）

　　哲学与科学：谁能回答生活的大问题？

　　英国，《观察家报》，2012年9月9日

　　哲学家朱利安·巴吉尼(Julian Baggini) 担心，随着我们对宇宙认识的加
深，科学家们变得越来越执着地要把他们的足迹踏入其它的领域。在这里，他就
科学家的越权问题，向理论物理学家劳伦斯·克劳斯(Lawrence Krauss) 提出了
质疑。
　　The Observer, Sunday, 9 September 2012
　　
http://www.guardian.co.uk/science/2012/sep/09/science-philosophy-debate-julian-baggini-lawrence-krauss

　　巴吉尼：没有一个哪怕只是了解一点点科学所揭示的关于宇宙的东西的人，
不对宇宙和科学产生敬畏之心的。把自然科学和人文社会科学相比，科学家总是
比较得意，而其他人不免感到有点嫉妒。尤其是我们这些哲学家们，会羡慕那些
穿白大褂的。我们多么希望我们的成就也可以如此清晰明了和无可辩驳啊！如果
哪天我们这些人也可以不必继续为证明我们学科的价值而努力，将是一件多么美
好的事情。

　　但是一一我确信你知道会有一个但是的一一我的确好奇，最近的越权行为是
否也影响到了科学本身？有些科学家并不满足于自己获得的如此成就，而想要占
领其它学科的领域。

　　我并不认为哲学的问题只能由哲学家来回答。历史显示，曾经有许多出生在
哲学家庭中的课题，后来都慢慢成长，离家出走，并定居到其它地方去了。科学
曾经就是自然哲学，而心理学是随着形而上学发展起来的。但是，有些与人类生
存相关的课题，肯定不是科学的课题。比如说，我无法想象，仅仅依靠事实本身
怎么能解决什么是道德上正确的或错误的问题。

　　你的某些言论表明，你赞成科学帝国主义者的某些方面的野心。那么，请你
告诉我，你认为科学能够并且应该在多大的程度上，为目前仍然被认为是属于哲
学范畴的问题提出答案？

　　克劳斯：谢谢你关于科学的美言和慷慨的态度。至于你的“但是”部分，以
及你对我具有帝国主义者的野心的感觉，我却完全不认为它是帝国主义的。它只
是要把可以回答的问题和不可回答的问题加以辨别。大致说来，所有可回答的问
题最终都跑进了经验知识的领域，也就是科学的领域。

　　比如，你所说的道德观问题，科学为道德决定提供了依据。只有基于理性的
道德决定才是明智的，而理性本身又必然是基于经验证据的。离开了只有经验证
据才能提供的有关行为可能产生的后果方面的知识，那么我想，孤立的“理性”
是无能的。如果我不知道我的行为将产生什么样的后果，我就无法判断这些行为
是正确或是错误的。我想，神经生物学、进化生物学和心理学的知识，最终将把
我们对于道德观的认识简化还原到某些科学可以充分说明的生物学结构上。

　　真正发展起来的主要哲学课题，都是那些后来进入了其它领域的课题。这个
说法用在物理学和宇宙学上尤为恰当。含糊的哲学争论，比如关于因果关系的争
论，关于存在和虚无的争论，一一自从我的新书出版以来我就不得不面对这些问
题一一就是这方面很好的例子。关于“非存在”到底是什么意思，我们可以争得
脸红耳赤，但是，尽管它可能是一个有趣的哲学话题，我得说，它实在是没有什
么用的。它不能提供任何有关事物到底是怎么产生和发展的内在信息。而这些才
是我真正有兴趣的。

　　巴吉尼：我对你的立场的同意部分，也许比你预期要更多。我同意，许多传
统形而上学的问题现在最好是由科学家来处理，而你在辩论“为什么有总比没有
好”这个问题就是属于这类问题之一时，表现得非常出色。但是，如果我们像你
所说的那样，说“真正发展起来的哲学问题就是那些离开了哲学的问题”，那么
我们就忽略了某些东西。我想，你之所以会这样说，是因为你支持这样的一种信
念：关键的区别在于可被回答的经验问题(empirical questions)和无法回答的
非经验问题(non-empirical questions)之间。

　　我的论点是，主要的哲学问题，是那些在哲学领域中发展起来并且没有离开
哲学领域的问题，是那些当所有的事实都已经清楚之后仍然没有得到回答的重要
问题。道德问题就是其中典型的例子。没有任何对真相的揭示就解决了对或错这
样的问题。但这并不意味着道德问题是空洞的问题或是伪问题。通过对真相的更
多了解，我们可以对这些问题有更深刻的思考，甚至可能对它们进行更有富有知
识的辩论。比如，当我们学习到有关动物认知行为方面的知识之后，我们关于动
物伦理方面的观点就得到了修正。

　　科学至上主义坚持认为，一个问题如果不能被科学所解决，那么它根本就不
是一个值得认真对待的问题。对此我得说，人类生活的特征就是无可避免地要碰
到许多科学无法解决的问题，但是我们可以面对它们，尽可能地去理解它们，依
靠严密和认真的思考来面对和理解它们。

　　你给我的印象是，你可能不同意我的看法而支持那些科学至上主义的观点。
我说的对吗？

　　克劳斯：事实上，我对你的立场的同意部分，也许比你预期要更多。我的确
认为，通过对事实的反思，哲学上的讨论可以通过很多重要的途径为决策提供信
息，但是，事实的唯一来源最终还是由实验性探索而得到的。而且，我同意你的
观点，人类生活中有许多方面，要求我们对一些科学难以处理的问题作出决定。
人类事务和人类本身是一个巨大的混乱系统，仅仅理性甚至经验证据远不足以引
导我们顺利跨越所有的阶段过程。我曾经说过，我认为路易斯·卡罗齐(Lewis
Carroll)经由爱丽丝之口所讲出来的这些话是对的：我们每天在早餐之前其实都
有必要相信一些不可能确定的事情。要想从床上爬起来一一也许因为我们喜欢自
己的工作，或热爱自己的配偶，或是自爱一一我们每个人每天都得这样做。

　　我可能不同意的地方是，这些会在多大的程度上是永恒不变的？今天看来是
科学没能解决的事情，也许明天就可以了。我们不清楚我们将从哪里去获得那些
方面的真正知识，而这点正是让探索的航程变得如此吸引人之处。而且我的确认
为，对真相的发现是可能解决甚至道德之类的问题的。

　　让我们用同性恋来做个例子吧。铁器时代的经书可能声称同性恋是“错误
的”，但是关于各种动物物种中的同性性行为发生频率的科学发现告诉我们，在
一个相对稳定的群体比例上，这是非常自然的现象，而且它并没有明显表现出对
物种进化的负面影响。这就明确地告诉我们，同性恋是有生物学根据的，是无害
的，而不是天生就“错误的”。事实上，当你表述说，我们对动物认知行为的研
究已经改变了我们的伦理观点的时候，我想，你已经接受了这种关于科学的影响
力的观点了。

　　我承认，我很高兴地知道，你同意“为什么有总比没有好”是一个最好让科
学家来回答的问题。但是，在这一点上，正如我曾经说过的，“为什么”的问题
其实就是“怎么样”的问题。你是否同意，所有“为什么”的问题，由于它们所
假定的那些“意图”可能根本就不存在，所以都是没有意义的问题？

　　巴吉尼：如果把现在看来并非只是事实真相的问题，未来的科学会给出回答
的可能性，事先就都加以排除，那肯定是件愚蠢的事情。但是，对科学到底能走
多远提出恰当的疑问，同样也是很重要的。如果不是这样，我们可能会过早地把
重要的哲学课题交给科学家去处理了。

　　你提到的同性恋问题就是个很好的例子。我同意，把这种事情看作是错误的
主要理由，与过时的思想方式有关。但是，你现在对它的表述是：因为科学向我
们显示了同性性行为“完全是自然的”，“对进化没有明显的负面影响”，是
“生物学上有根据的”，是“无害的”，因此，我们可以得出结论，说它“并不
是天生就是错误的”。你这个表述却是把伦理学的和科学的辩解方式弄混杂了。
同性恋在道德上是可以被接受的，但并不是因为科学的理由。正确与错误的问题，
并不只是诸如对物种进化的影响以及行为是否属于自然这样简单的问题。比如，
曾经有人说过，强奸行为不但是自然的行为，而且还有物种进化上的好处。但是，
说过这种话的人同时也非常努力地强调说，这些并不能让强奸行为变得正确一一
很无奈地，评论者们忽略了他们的这些强调。相似的说法也出现在对配偶不忠的
问题上。科学所揭示的某些性行为方式的自然属性，为伦理反思提供了信息，但
它并不能决定伦理反思的结论。我们必须把这一点说清楚。承认可能某一天这些
问题最好是由科学家而不是哲学家来回答，这是一回事情；把它们过早地交给科
学家，则是另一回事。

　　克劳斯：我得再次说，我们的意见分歧只是很微妙的。人类是有智力的，因
此，在社会和谐的名义下，我们可以改变各种其它的生物学秉性。但是，我认为
科学可以改变或者决定我们的道德信念。比如，对任何一个有思考能力的人来说，
了解到对配偶不忠是一个生物学的事实，都将改变他对此行为的“绝对的”谴责。
而且，许多道德信念在不同的社会中是不一样的，说明这些道德信念是通过后天
学习而获得的，因此是属于心理学领域的东西。其它一些道德信念则是更加普遍
的，因而，是与生俱来的一一属于神经生物学的范畴。把问题回归于道德判断，
经常是太轻易地相信了自由意志之类某些幻想的信念。而我觉得这些东西是很幼
稚的。

　　我想换个话题。我承认我很高兴你能够同意“为什么有总比没有好”是一个
最好由科学家来回答的问题。但是，换一种更一般的说法，我要说，唯一有意义
的“为什么”问题，其实是“怎么样”的问题。你同意吗？

　　让我举个例子来把它讲得更清楚点。天文学家开普勒在1595年回答了一个重
要的“为什么”的问题：为什么宇宙有六个行星？他相信，答案在于那五个柏拉
图式的正多面体。这些正多面体的表面是由常规多边形一一三角形、四边形等一
一所组成的，并由随着这些表面多边形数量的增加体积也相应变大的球体作为它
们的外接圆的。如果这些球体正好分配了这些行星的轨迹，他推测，它们与太阳
的相对距离和数量可以在更深层的意义上被理解为上帝的意志的反映。

　　“为什么”的问题在那个时期是有意义的，因为它的答案揭示了宇宙的意图。
现在，我们知道这个问题是没有意义的。我们不但知道行星的数量并不止六个，
而且太阳系也不是唯一的，甚至不一定是特殊的。重要的问题于是就成了：“我
们的太阳系是怎么样把这些数量的行星分配成现在这个样子的？”此问题的答案，
可能也会给比如寻找宇宙中其它星球上的生命等类似的问题提供启发。现在，
“为什么”的问题不仅变成了“怎么样”的问题 ，而且既然它所假定的意图其
实是缺乏根据的， “为什么”的问题也就变得毫无意义了。

　　巴吉尼：我不知道这算是件好事还是件坏事，不过，在哲学上没有什么微妙
的分歧是“仅仅”的。既然我们在伦理学观点上已经走到了双方可能达到的最接
近点，现在，让我们来谈谈“怎么样”与“为什么”的问题之间的区别吧。

　　同样地，我在这个方面也同意你很多的意见。比如说，我从来就不接受这样
的论点，认为宗教与科学，因为后者讨论“怎么样”的问题而前者谈论“为什么”
的问题，所以它们之间从来没有冲突。这两者之间是没有那么容易分解得开的。
如果一个基督徒声称，上帝能够解释刚才为什么有砰的一声巨响，那么他的言语
必然也论及在宇宙是怎么样成为今天这个样子的过程中上帝所担当的角色。但是，
我不会夸张地说，所有的“为什么”的问题都只能被理解为“怎么样”的问题。
最明显不过的，是人类行为方面的例子，对人类行为的充分说明很少能够不用到
“为什么”的问题的。我们做事情总是有原因的。

　　有些固执的哲学家和科学家把它描述为一个方便的虚构，一个幻想。他们认
为，对人类行为的真正解释，处于“怎么样”这个层次上，具体地说，大脑是怎
么样接收信息，处理信息，并产生行为的。

　　但是，如果我们要说明某些人为什么为了他们亲近的人而牺牲自我，一个纯
粹神经学上的解释不可能是个完整的解释。对事实的完整陈述必然也要包括一个
在这里起着作用的“为什么”：爱。的确，从根本上说，爱是神经触发和荷尔蒙
释放的产物。生物化学的和生理学的观点在这里是怎样调和一起的，的确是个令
人困惑的问题。但是，正如你论及自由意志时的那些话所暗示的，我们有关人类
自由的一些天真的假定几乎都是错误的。但是，我们并没有理由去相信，有一天
科学将使得我们完全没有必要去问一问有关人类行为的“为什么”的问题。这些
问题的答案应该是类似爱这样的东西。难道这只是浪漫的梦话？难道你费事费力
跟我进行了这一场对话，其中并没有任何原因，而只是因为你的大脑就是要这样
工作？

　　克劳斯：我当然感到这是一场令人愉快的对话，这也是我“为什么”跟你对
话的明显原因。但是，我知道我的愉快感觉是来自一些内在的生物过程，这些生
物过程使得人们感到纠缠于某些语言学上的或哲学上的话题是件愉快的事情。我
想，我必须把你的问题转个方向，问一问，为什么(请原谅我的“为什么”问题！)
你认为类似爱这样的事情将永远不可能被还原为神经激发和生物化学反应？如果
这真是不可能的，它就意味着在纯粹的“物质”世界背后，必然还存在着某些东
西管理着我们的意识。我想，我看不出有任何的根据说这是真的。对于牺牲这个
现象，我们肯定已经获得了它的很多进化生物学方面的知识。在很多场合，牺牲
是有利于群体或家族的生存的。如果基因的传播是行为的一种基本驱动力，某些
人在某些场合下做出利他的行为，就完全符合进化的逻辑。想象一下，那些现在
被放在宏观标尺中来研究的社会行为，将来的某一天可能被分解开来，做为生物
学上的反应，被放在微观的标尺中进行研究分析。这种想象并不算是一个过分的
飞跃。

　　纯粹从实际的角度来考虑，在可预见的未来，这可能是运算起来太困难的事
情。而且，它可能永远是件很困难的事情。但是，对这宇宙所了解的所有事情，
都使我在使用“永远”一词时不免感到胆怯。在某种意义上，自然规律尚未排除
的事情，都将是不可避免地要发生的。因此，目前我是无法想象我能够计算出我
所呼吸的这个房间中所有分子的移动，所以我必须取平均数并做一些统计来运算
出物质的行为。但是，也许有那么一天，谁知道呢？

　　巴吉尼：的确，谁知道呢？这也是为什么哲学有必要接受某一天它可能成为
多余的东西的可能性。但是，科学也同样有必要接受其能力可能是有限的这种可
能性。

　　我不认为宇宙中除了自然科学所研究的东西之外，还有任何其它东西。但是，
人类的行为能否仅仅依靠物理学和生物学而得到解释，我表示怀疑。尽管在口头
上说，我们都是由那些和组成星球的物质相同的物质所组成的，但是它们构成了
一个如此复杂的系统，以致出现了意识之类无法仅仅通过考察玻色子和费米子等
的基础成分而得到充分理解的东西。至少，我认为它们是不可能的。我很高兴，
物理学家有很多的事情可做。但是，直到他们真正成功之前，我认为他们应该不
要急于宣称唯一真正的问题就是科学的问题，而其它的问题都不过是噪音。如果
那些话是对的，我们今天的对话不也就是噪音了吗？

　　克劳斯：那么，我们可以以一些本质问题上的一致来结束我们的对话了。我
猜想，很多人会认为我的很多对话不过就是噪音而已。但是，无论如何，除非我
们去尝试，我们就不会知道科学究竟能否对现实世界提供一个全方位的完整清晰
的图像。你和我都基本同意自然现实代表了现实中的一切，而我们只是在科学方
法能够多么有效和完整地帮助我们了解现实的乐观程度上有所不同。我一直对科
学的进展感到惊叹，这种进展是通过不断地对自然提出问题并让科学经由实验来
回答这些问题而实现的。我预期，有关人类的问题比有关星球的问题更难以得到
回答，而这正是科学事业如此激动人心的原因所在。神秘的东西正是让我们觉得
活得有意思的东西。如果到了某一天，我们突然发现我们已经找不到可能被回答
的问题的时候，找不到能够被解决的迷惑的时候，我会觉得那是件很悲伤的事情。
让我吃惊的事情其实是，至少在某些领域，我们怎么反而成了自己成功的受害者。
当我们把宇宙当作一个整体来看，我们也许已经可怕地接近了由实验探索来引领
我们的认识过程的极限。在那之后，我们将只能依靠好的主张，而那总是更困难
也是更不可靠的。

　　(未原译)

作为一般知识和技能的力学

学力学分几个层次：专门搞力学（流体或者空气力学），搞物理研究的，搞强梁建筑设计之类的把力学当成工具的，搞一般的自然科学的把力学当成思想的，搞社会科学的把力学当成参考模型、世界观以及思想的。

在这里，我想针对搞物理研究的、搞一般自然科学、搞社会科学的角度，来看一看力学应该优先学哪一些内容。这样的内容应该能够体现牛顿力学的世界观：绝对时间和空间、运动与运动变化原因之间的关系、守恒量、典型力学系统——中心势场、谐振子，然后训练学习者在运用数学结构方面的技能。

  • 先来看学习力学所需要的基础：微积分（一元微积分、不太多的多元微积分，也就是重点包含场的微积分，简单微分方程，矢量运算，线性代数有最好没有也不是大问题）。
  • 再来看牛顿力学，学了这些对于搞社会学的应该已经差不多在技术和思想上都算入门了：
    1. 运动的描述（从实际生活经验到力学概念的抽象过程，这个很重要），运动相关的物理量——位置（空间、坐标系，参考系）、时间、位移、速度、加速度、动量、能量（动能）、角动量
    2. 动力学：力与力的分解、加速度、牛顿第二定律、守恒量、势能，自由落体运动，谐振子，单摆，行星运动，中心势场
    3. 运动坐标系：平动、转动坐标系，运动坐标系下的微分运算，曲线坐标系
    4. 位形空间与相空间，微分方程的解的存在与唯一性
    5. 少体耦合系统，相互作用
  • 接着来看分析力学，对于搞物理的，搞基础自然科学研究的，分析力学是必需的：
    1. 位形空间与相空间，Lagrangian力学，Lagrangian量，作用量，相互作用，最小作用量原理，动力学方程、变分法初步
    2. Hamiltonian力学，Legendre变换，Hamiltonian方程，守恒量，相互作用与保守力
    3. Poisson括号，守恒量，Liouville方程
    4. 谐振子、耦合谐振子、其他耦合系统
  • 最后来看狭义相对论，目前看来只有搞物理的需要它：
    1. 牛顿时空观的问题，实验以及反思，相对性原理
    2. 狭义相对论的时空观，同时的相对性，尺缩钟慢
    3. Minkowski空间初步，空间的线元的长度，四维图，四维物理量
    4. 几何决定动力学，坐标变换不变性、协变性

前面两个部分，在本科一年级课程以内应该是能够完成的。对于数学好、悟性不太差的学生，前面三个应该都能够完成。例如，前4周（20学时）完成数学准备，再用4+2周完成第二部份（其中的两周10学时用在举例以及习题课），再用4周时间教授基本的分析力学，如果可能的话，还能够用两周左右时间讲授相对论。

试一试，有多大的可行性。当然，学生课后要花时间，要主动学习，才行。教材方面，可以参考Feynman’s Lecture on Classical Mechanics，力学概论by方励之，Mechanics by Landau，Classical mechanics：Point particles and relativity by Greiner W.

学习某个学校的校长，为物理也写一个

非常粗糙的作品，一个上午完成的。还要自己慢慢修改，或者大家一起来修改，如果尚足一改话。

我心中的物理学

我知道，
每一天我都在追寻，
追寻我最初的挚爱，
追寻事事物物的来龙去脉。
我知道，
有一天我会明白，
明白一些个为什么，
以及更多的是什么、如何得来。
初次见面，
你表现地很刻板，
总是告诉我是这样是那样；
后来知道，
你是那样的妩媚，
同一颗心却有各种容颜。
有的时候，
埋怨你艰深难懂，
总是充满了结构与符号；
后来才懂得，
你是那样的自然和坦白，
你的语言就是数学与实验。
我曾经以为
时间就像流水任自流，
你让我知道那取决于我跑的是不是够快；
我曾经以为
硬币只能正面或反面，
你让我思索是不是有同时正反面的状态。
我知道，
每一天我都在追寻，
追寻我最初的梦想，
追寻用科学的方法来理解这个世界。
我知道，
每一天我都在享受，
享受为你翻山越岭，
享受每一个山头每一条河流的风采。